Производственный процесс клеточной терапии: Руководство по проектированию чистых помещений GMP и оборудованию

Партия клеточной терапии CAR-T производится одновременно для одного пациента. Т-клетки покидают организм в коллекции для лейкафереза, преобразуются и размножаются примерно в течение двух-трех недель и должны вернуться стерильными, жизнеспособными и в установленные сроки — потеря партии может задержать лечение, которое не сможет заменить никакой альтернативный продукт. По этой причине процесс производства клеточной терапии оценивается как по контролю загрязнения, так и по клеточной биологии. Открытые манипуляции происходят внутри зон класса А, закрытые биореакторы работают за герметичными стенами, а каждый дверной цикл, стык панелей и оконная рама либо защищают партию, либо подвергают ее риску. На первом месте стоит итог: биология может установить последовательность, но учреждение решает, будет ли последовательность успешной.

Процесс производства клеточной терапии, шаг за шагом

Большинство платформ следуют одной и той же основе, независимо от того, является ли продукт средством лечения рака CAR-T, вакциной на основе дендритных клеток или лечением мезенхимальными стволовыми клетками. Реальное разделение – аутологичное и аллогенное. Аутологичное производство начинается с собственных клеток пациента, поэтому сотни небольших, специфичных для пациента партий работают параллельно, каждая из которых имеет свою собственную цепочку идентификационных записей. Аллогенное производство начинается со здоровых донорских клеток и производит более крупные партии для многих пациентов, что способствует масштабированию, но требует более тщательной характеристики каждой донорской линии.

Рисунок 1. Операции модуля от сбора до выпуска; каждый шаг после сбора происходит в классифицированном чистом помещении.

В таблице ниже показано, что происходит на каждом этапе, и интерфейс средства, который он создает. Обратите внимание, сколько шагов либо осуществляют открытые манипуляции, либо подключаются к мобильному оборудованию — и то, и другое является точкой передачи загрязнения.

Чего требует GMP от чистого помещения клеточной терапии

Регулирующие органы применяют ту же логику стерильности продуктов, что и для инъекционных препаратов. Приложение 1 ЕС GMP и рекомендации FDA предусматривают проведение манипуляций с открытыми клетками в условиях класса A (ISO 5) внутри помещения класса B (ISO 7), тогда как полностью закрытые системы со сварными или стерильно соединенными трубками могут работать в условиях класса C или D. Для самого здания имеют значение два последствия.

• Каскады давления должны держаться. Соседние ступени обычно разделены 10–15 паскалями, поэтому воздух всегда перемещается от чистого к менее чистому. Каждое открывание двери временно разрушает этот дифференциал, и конверт должен восстановить его в течение нескольких секунд.
• Все должно быть понятно и задокументировано. Поверхности подвергаются многократной ротации дезинфицирующих и спороцидных средств, поэтому материалы должны противостоять коррозии и обесцвечиванию, а поставщики должны подтверждать их сертификатами материалов, которые могут отслеживать группы проверки.

Мониторинг окружающей среды затем превращает проект в доказательства: количество жизнеспособных и нежизнеспособных частиц, журналы перепада давления, а также записи температуры и влажности, проверяемые партия за партией. Объект, который протекает через стены, рамы или двери, обнаруживается в этих журналах задолго до того, как он обнаруживается при проверке на стерильность.

Управление потоками: люди, материалы и отходы

Большинство случаев заражения связано с движением, а не с оборудованием. Построенные раздевалки, шлюзы для материалов с зонами протирания и специальные выходы для отходов созданы для того, чтобы поддерживать каскад давления в целости и сохранности, пока помещение остается занятым. Выбор двери находится в центре этого. Герметичные распашные двери подходят для границ с ограниченным движением транспорта, но операторам в халатах, толкающим передаточные тележки, требуется оборудование для быстрой езды без помощи рук. Именно здесь герметичная автоматическая раздвижная дверь занимает свое место в комплексе клеточной терапии: створка плотно прилегает к раме, защищая от перепада давления, датчик движения не допускает контакта рук в перчатках с любой поверхностью, а сдвижной механизм освобождает широкие пути перемещения без конфликтов при повороте двери, которые мешают проектам модернизации.

Герметичная автоматическая раздвижная дверь для чистых помещений Быстродействующая дверь, активируемая движением, створка которой плотно прилегает к раме и выдерживает перепады давления. Подходит для помещений клеточной терапии, где сотрудники в халатах перемещают тележки, не касаясь поверхностей. Посмотреть продукт →

Блокировки дополняют картину: две двери в шлюзе никогда не должны открываться одновременно, а состояние двери можно передать в систему управления зданием, чтобы заблокированная или подпертая дверь вызывала сигнал тревоги, а не тихо обрушивала каскад. Для более подробного рассмотрения того, как требования к герметизации и гигиене определяются вместе, этот обзор герметичные двери в здравоохранении и лабораториях охватывает стандарты загрязнения, которые также используются в современных терапевтических комплексах.

Определение оболочки: двери, панели и окна

Стены и потолки из сэндвич-панелей

Комплекты клеточной терапии почти всегда изготавливаются из сборных панелей для чистых помещений, поскольку они сочетают в себе гладкие, моющиеся поверхности, быструю установку и предсказуемую воздухонепроницаемость. Выбор сердцевины является настоящим инженерным решением: алюминиевые соты обеспечивают ровность и прочность для высоких стен, минеральная вата обеспечивает огнестойкость, требуемую строительными нормами, а стекломагниевые варианты повышают влагостойкость. Двери и окна, установленные заподлицо, сохраняют целостность поверхностей, а сводчатые стыки между стеной и полом устраняют углы, в которых скапливаются остатки дезинфицирующего средства. Алюминиевые сотовые панели ручной работы являются распространенной спецификацией для фармацевтических стеновых систем, поскольку их обработанные вручную края выдерживают многократные работы по герметизации стыков и отверстий.

Алюминиевая сотовая сэндвич-панель ручной работы Обработанная вручную стеновая панель для чистых помещений, обеспечивающая плоскостность и прочность для высоких стен, с краями, которые выдерживают многократное уплотнение в местах стыков и отверстий в конструкциях фармацевтических помещений. Посмотреть продукт →

Панели обзора, которые остаются прозрачными

Надзор без входа является преимуществом GMP: руководители и аудиторы могут наблюдать за операциями, не увеличивая нагрузку частиц и не нарушая каскад давления. На практике причиной неисправности является конденсация: одинарное остекление запотевает в помещениях с контролируемой влажностью и затемняет вид, за который вы заплатили. Полые двухслойные стеклянные конструкции изолируют стекло от температурных перепадов, а рамы, расположенные заподлицо или слегка наклоненные, проливают чистящую воду, а не скапливают ее. Окно для чистых помещений с двойным остеклением устраняет как риск образования конденсата, так и требования к ровной поверхности в одной сборке.

Полое двухслойное стеклянное окно для чистых помещений Окно с двойным остеклением в рамах из алюминия или SUS304, которое изолирует помещения с контролируемой влажностью, препятствует образованию конденсата, сохраняя при этом ровные поверхности для удобства очистки и обзора. Посмотреть продукт →

Границы дверей, соответствующие каскаду

В семействе дверей подбирайте материал створок в зависимости от помещения: лицевые панели из нержавеющей стали или HPL, где преобладают агрессивные дезинфицирующие средства, створки со стальной или алюминиевой рамой для общих помещений и противопожарные створки там, где нормы требуют разделения на отсеки. Уплотнители, петли и доводчики заслуживают не меньше внимания, чем само полотно, ведь герметичное полотно с усталым уплотнителем – это всего лишь тяжелая дверь.

Риски закупок, которые проявляются после передачи

Конверты для чистых помещений покупаются один раз и используются в течение десяти лет, поэтому дорогостоящими ошибками являются ошибки в спецификациях. Вот повторяющиеся в проектах клеточной терапии и передовой терапии:

• Неровные рамы и открытые крепления которые улавливают остатки дезинфицирующего средства и рассеивают частицы именно в тех местах, где берутся пробы для мониторинга.
• Уменьшенные петли, доводчики и моторы — воздухонепроницаемые створки тяжелые, а фурнитура, рассчитанная на складские двери, выходит из строя в течение нескольких месяцев после 200 циклов в день.
• Несоответствие огневых характеристик , где горючая активная зона указана в отсеке, которому местные нормы присваивают класс пожарной безопасности, что требует доработки при проверке.
• Одинарное остекление смотровых панелей этот туман в помещениях с контролируемой влажностью и в конечном итоге исчезает в течение года.
• Отсутствующая документация - сертификаты на материалы, данные о очищаемости и допусках на размеры, которые необходимы группам по валидации, но некоторые поставщики считают необязательными.

Ни один из этих рисков не является экзотическим. Все их дешевле исправить на чертеже, чем в работающем GMP-пакете.

Практический контрольный список перед заказом

1. Сначала составьте карту потоков персонала, материалов и отходов; размещайте двери там, где они нужны потокам, а не там, где в планировке еще осталось место.
2. Определите каскад давления численно и спросите у каждого поставщика дверей характеристики утечки и восстановления в зависимости от него.
3. Назначьте основной материал для каждой зоны стены, согласовав структурные нагрузки, пожарные отсеки и воздействие влаги.
4. Укажите логику активации без помощи рук и блокировки для каждого шлюза, а также подключите состояние двери к мониторингу окружающей среды.
5. Требуйте к предложению сертификаты на материалы и заявления о очищаемости, чтобы проверка начиналась с доказательств, а не с запросов.
6. Заранее подтвердите сроки изготовления нестандартных размеров — дверные и оконные рамы играют важную роль практически в каждом строительстве чистого помещения.

Направление производства клеточной терапии ясно: больше закрытых систем, больше автоматизации и более жесткие графики производства каждой партии. Ничто из этого не умаляет роли учреждения — оно поднимает планку, потому что по мере сокращения открытых манипуляций каждый оставшийся дефект конверта становится пропорционально более заметным в данных. Относитесь к дверям, панелям и окнам как к технологическому оборудованию с регулирующей работой, покупайте их у производителя, который производит продукцию для чистых помещений в качестве своего основного бизнеса, и история GMP, рассказанная вашим мониторингом окружающей среды, будет скучной. Именно таким и должно быть хорошее заведение. ЯТАЙ, а завод по проекту чистых помещений Расположенная в Цзянъине, Китай, компания производит герметичные двери, окна для чистых помещений и системы сэндвич-панелей для фармацевтических проектов и проектов передовой терапии по всему миру.